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Le jeune acteur apparait pour la première fois au générique sous le nom de Duke Morrison dans "Words and music" de James Tinling. Raoul Walsh l'engage pour son premier grand rôle dans "La piste des géants" en 1930. Il est grand et fort. Ses yeux bleus, son sourire conquérant et sarcastique, sa démarche à la fois pesante et souple plaisent aussitôt et son jeu, naturel et direct, annonce déjà ses futurs succès. Walsh lui a trouvé un nom sur mesure, facile et claquant, John Wayne. La firme Republic, née en 1935 et célèbre pour sa production de westerns à petits budgets, fait de John Wayne l'une de ses principales vedettes. "Pals of the saddle" marque le début d'une prolifique série de petits westerns que John Wayne joue avec Maw Terhune et Ray Corrigan et que l'on nomme la série des "Three musketeers".
Il retrouve John Ford en 1939. "La chevauchée fantastique" le consacre vedette. Le cowboy sans détour, idéaliste, chevaleresque et courageux est né. Pas de faux semblants, pas de détour dans sa pensée, il est là pour défendre l'opprimé, mais aussi pour surmonter ses propres doutes. En 1946, John Wayne devient son propre producteur pour le film de James Edward Grant "L'ange et le mauvais garçon". L'ancien acteur de la Republic est devenu non seulement l'un des artistes préférés du public mais aussi celui des meilleurs réalisateurs hollywoodiens, de Howard Hawks à Josef Von Sternberg, de Nicholas Ray à William A. Wellman, sans oublier naturellement John Ford, dont John Wayne est l'acteur d'élection.
Parallèlement à sa carrière d'acteur, John Wayne continue de s'intéresser de plus en plus à la production, devenant le coproducteur de plusieurs de ses films. En 1946, John Wayne divorce de Josephine Saenz dont il avait eu quatre enfants, pour épouser Esperenza "Chata" Baur. Ce nouveau mariage a lieu en 1946, mais il se termine lui aussi par un divorce en 1953. Cette même année, il produit le premier western en relief : "Hondo, l'homme du désert".
John Ford lui insuffle le goût de la création, et plus tard en 1960, John Wayne réalisera lui-même "Alamo", en engageant toute sa fortune personnelle dans ce rêve né sur le plateau des "Sacrifiés" (They were expendable) en 1945. John Ford aima beaucoup le film de Wayne, lyrique et spectaculaire avec un dénouement d'une violence impitoyable. Sa deuxième réalisation souleva quelques contestations en exaltant l'héroïsme des soldats dans un conflit sur lequel le cinéma ne s'était pas encore précipité : la guerre du Vietnam. Huit ans plus tard, le dernier des géants allait interpréter dans un film de Don Siegel un vieux tireur d'élite qui choisit sa propre mort. Vainqueur d'un premier cancer en 1964, il est rattrapé par la maladie au début des années 70. Le 7 avril 1970, il obtiendra le seul Oscar de sa carrière pour son rôle dans "100 dollars pour un shérif". En 1973, il est opéré à coeur ouvert.
Le 12 janvier 1979, il subit une grave intervention chirurgicale : l'estomac atteint par un cancer lui est presque totalement enlevé. Dès lors il enchaîne les entrées et sorties de l’hôpital. Lors de l'une de ses rares sorties, il est présent le 9 avril 1979 à la cérémonie des Oscars où il remet l'Oscar du meilleur réalisateur à Michael Cimino. Le 11 juin 1979, à 17h23, il meurt à Los Angeles, des suites d'une opération d'un cancer en voie de généralisation. Ce jour-là, l'Amérique perdait son héros national