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En 1997, après avoir incarné un agent du FBI infiltré dans la mafia face à Al Pacino dans Donnie Brasco, il s'essaie pour la première fois à la réalisation d'un long métrage avec The Brave, où il dirige Marlon Brando (avec qui il s'était lié d'amitié sur le tournage de Don Juan Demarco en 1994).
En raison de l'importance de sa filmographie, il a reçu en 1999, un César d'honneur pour l'ensemble de son travail. La même année, son attachement à la France lui permet de jouer dans le film fantastique La Neuvième Porte tourné en grande partie à Paris sous la direction de Roman Polanski avec la femme de ce dernier, Emmanuelle Seigner. Puis en 2000 dans Le Chocolat, dont le tournage a eu lieu en Bourgogne avec Juliette Binoche. Il fait aussi une apparition au côté de Charlotte Gainsbourg dans le film français Ils se marièrent et eurent beaucoup d'enfants d'Yvan Attal sorti en 2004.
L'Etoile de Johnny Depp sur le Walk of Fame à Hollywood, reçue le 19 novembre 1999.
Le rôle de Jack Sparrow dans la saga Pirates des Caraïbes le fait découvrir à un autre versant du public. Le premier volet (La malédiction du Black Pearl) sort en 2003 et lui vaut sa première nomination à l'Oscar du meilleur acteur. Il retrouve ainsi son statut d'acteur bankable et déclencheur d'émeutes qui l'avait fait fuir le tournage de 21 Jump Street. Les films dans lesquels il tourne après cette date sont presque tous des succès au box-office, mis à part, en 2004, Rochester, le dernier des libertins dans lequel il a pour partenaire John Malkovich. Le film raconte l'histoire d'un célèbre poète ayant vécu au XVIIe siècle, débauché notoire et libre penseur, sous le règne du roi Charles II d'Angleterre. Les deux autres volets de son escapade dans le monde de la piraterie (Le secret du coffre maudit en 2006 et Jusqu'au bout du monde en 2007), viennent confirmer le succès du premier épisode.
Succès plus que profitable pour le noyau dur de l'équipe du film, à savoir Johnny Depp, Orlando Bloom et Keira Knightley (acteurs), Gore Verbinski (réalisateur), Jerry Bruckheimer (producteur), et, bien entendu, la société Disney. En 2006, il prête sa voix dans le jeu vidéo Kingdom Hearts II où il reprend son rôle de Jack Sparrow dans le niveau Port Royal, ville où se déroule la série Pirates des Caraïbes.
Johnny Depp signant des autographes à la première du film Pirates des Caraïbes : Jusqu'au bout du monde à Anaheim en Californie.
En 2007, son rôle dans Sweeney Todd : Le Diabolique barbier de Fleet Street lui vaut de remporter le Golden Globe du meilleur acteur dans un film musical ou une comédie ainsi qu'une troisième nomination à l'Oscar du meilleur acteur. En 2009, il interprète le rôle du célèbre gangster et braqueur de banques John Dillinger dans Public Enemies de Michael Mann, aux côtés de Christian Bale et Marion Cotillard. Début 2010, il interprète le rôle du Chapelier fou dans Alice au Pays des merveilles, 7e film tourné sous la direction de son ami Tim Burton, puis tient le rôle de Franck Tupelo fin 2010 dans le film The Tourist de Florian Henckel von Donnersmarck, en compagnie d'Angelina Jolie (version américaine du film français Anthony Zimmer). The Tourist connaît le succès commercial, en rapportant plus de 278 millions de dollars au box-office dans le monde entier.
En 2011, après avoir prêté sa voix et ses mimiques au personnage principal du film d'animation Rango, réalisé par Gore Verbinski, Johnny Depp partage cette fois l'affiche de Pirates des Caraïbes : La Fontaine de jouvence, quatrième volet de la saga, avec Penélope Cruz, sous la direction de Rob Marshall. On le retrouve ensuite dans Rhum express, seconde adaptation cinématographique d'un livre d'Hunter S. Thompson après Las Vegas Parano. C'est d'ailleurs pendant la préparation du tournage de ce film en 1997 que Depp part s'installer durant quatre mois dans la cave de la maison du pape du journalisme gonzo pour s'imprégner du personnage et que se lie une amitié sincère entre l'écrivain et le comédien.
(A suivre)