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D'origine égyptienne, Rami Said Malek grandit à Los Angeles avec son frère jumeau, Sami, avant de déménager dans l’Indiana pour suivre des études d’arts à l’Université d’Evansville. Le comédien en herbe commence sa carrière dans de petits théâtres régionaux avant de retourner à L.A. où il décroche son premier rôle dans la série Gilmore Girls dès sa première audition. Cette même année 2004, il interprète l'une des voix du jeu vidéo "Halo 2", puis obtient un rôle de prisonnier irakien dans la série Over There. On peut aussi l'apercevoir dans Medium où il incarne un prisonnier schizophrène, mais c'est grâce à Kenny, son premier véritable personnage récurrent, dans La Guerre à la maison, qu'il se fait connaître du public et qu'il fait découvrir ses talents de comique.
C'est lors du tournage de la série Seconde Guerre mondiale : L'Enfer du Pacifique qu'il rencontre Tom Hanks qui, touché par son talent, lui offre un rôle dans Il n'est jamais trop tard, qu'il écrit, réalise et dans lequel il est le protagoniste. Dès lors, la carrière du jeune homme s'accélère. Il est par la suite auditionné puis sélectionné pour jouer dans The Master (2012), de Paul Thomas Anderson, ce qui lui permet de travailler auprès de pointures comme Joaquin Phoenix et Philipp Seymour Hoffman.